Por qué el medicamento para la diabetes Mounjaro funciona tan bien para bajar de peso

El último fármaco para la diabetes de moda, la semaglutida, más conocida por las marcas Ozempic, Wegovy y Rybelsus, está llamando la atención por su capacidad para controlar el azúcar en la sangre y provocar la pérdida de peso. Pero los médicos y los pacientes anticipan que el más poderoso de estos medicamentos aún está por llegar, ya que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. está considerando aprobar el medicamento tirzepatida de Eli Lilly (nombre de marca: Mounjaro) para bajar de peso a finales de este año.

En estudios que Lilly presentó a la FDA, la compañía demostró que Mounjaro, que ya está aprobado para tratar la diabetes tipo 2, puede reducir la masa corporal entre los usuarios en su dosis más alta hasta en un 15 %. Mientras que la semaglutida se dirige a una molécula, el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), implicada en la secreción de insulina, la tirzepatida es la primera en apuntar a dos: el GLP-1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).

En un nuevo estudio publicado en Nature Metabolism, un grupo internacional de investigadores, en colaboración con científicos de Eli Lilly y Novo Nordisk (el fabricante de Ozempic y Wegovy), trató de comprender cómo la tirzepatida produce sus sólidos efectos sobre el azúcar en la sangre y el peso. Trabajando con ratones y cultivos de células productoras de insulina humana del páncreas, el equipo realizó una serie de experimentos para comprender mejor los impulsores detrás de las acciones duales de la droga.

"La narrativa histórica en el campo ha sido que GIP está haciendo todo lo que hace GLP-1, pero no tan bien", dice Jonathan Campbell, profesor asociado de medicina en la Universidad de Duke y autor principal del estudio. Los investigadores han sabido que el GLP-1 actúa sobre las células del páncreas y estimula la producción de insulina, que descompone la glucosa en el cuerpo. También funciona en el sistema digestivo, suprimiendo las señales de hambre enviadas al cerebro y frenando el apetito. GIP tiene efectos similares, pero generalmente no son tan poderosos.

Por lo tanto, los científicos esperaban encontrar que la tirzepatida funcionaba principalmente activando los receptores GLP-1 en el cuerpo y se preguntaron si el GIP tendría algún impacto adicional. Debido a que las moléculas son muy similares, apuntar a ambas no necesariamente conduciría a un efecto aditivo. En cambio, las dos entidades podrían competir para unirse a los mismos receptores celulares, "ambos tratando de atravesar la misma puerta al mismo tiempo", dice Campbell.

Pero para su sorpresa, el equipo descubrió que la tirzepatida, de hecho, desencadena una poderosa respuesta GIP. "GIP era indispensable", dice Campbell. De hecho, en experimentos con células pancreáticas productoras de insulina donadas por ocho voluntarios, los investigadores encontraron que si el GIP se bloqueaba en estas células, impidiendo que el fármaco se uniera a los receptores de GIP, el fármaco no tenía ningún efecto sobre la estimulación de la producción de insulina. Cuando los receptores de GIP no estaban bloqueados, las células producían insulina.

"Eso fue sorprendente para nosotros, y lo contrario de lo que pensábamos", dice.

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La razón podría tener algo que ver con las diferencias entre ratones y hombres. Los científicos confían en gran medida en modelos de ratones para comprender cómo funcionan cosas como GIP y GLP-1 en los organismos vivos, pero resulta que los receptores de GIP son diferentes en las células humanas. Si bien las secuencias genéticas de los receptores de GLP-1 en ratones y humanos son idénticas, las secuencias de los receptores de GIP en las dos especies no lo son. Ese es un problema, ya que la forma más eficiente de comprender cómo funciona GIP es estudiar versiones humanas de los receptores en ratones. "Todos los datos que analizan la tirzepatida desde un punto de vista mecánico se han realizado principalmente en modelos de ratones", dice Campbell. "Así que pensamos que era importante que los investigadores supieran que hay variables de confusión".

Los estudios son un primer paso intrigante para responder preguntas sobre si la última clase de medicamentos para la diabetes y la pérdida de peso basados ​​en GLP-1 podría ser más eficaz si se combina con medicamentos basados ​​en GIP. Se necesitarían más estudios para explorar si apuntar no solo a uno, sino a varios procesos involucrados en la producción de insulina y el peso podría ser más efectivo. Si ese fuera el caso, entonces "los médicos tendrían diferentes herramientas que les darían más opciones para tratar a las personas", dice Campbell.

"Este estudio muestra que para la secreción de insulina, que es una acción biológica importante para el control de la glucosa, parece que el GIP es muy, muy importante", dice. Tomando esa pista científica, Campbell espera aprovechar estos hallazgos estudiando GLP-1 y GIP en una mayor cantidad de muestras de células humanas. Y debido a que los voluntarios en el ensayo actual representaban un rango de IMC pero no tenían diabetes, dice que también es importante incluir células de personas con esa condición para aislar mejor la forma más eficiente de controlar el azúcar en la sangre y el peso.

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