'Casi mágico': los químicos ahora pueden mover átomos individuales dentro y fuera del núcleo de una molécula

Mark Peplow es periodista científico en Penrith, Reino Unido.

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Ilustración de David Parkins

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Hace media década, el químico Mark Levin era un posdoctorado en busca de un proyecto visionario que pudiera cambiar su campo. Encontró inspiración en un conjunto de listas de deseos publicadas por científicos de la industria farmacéutica que buscaban formas de transformar la química médica1,2. Entre sus sueños, se destacó un concepto: la capacidad de editar con precisión una molécula eliminando, agregando o intercambiando átomos individuales en su núcleo.

Este tipo de cirugía molecular podría acelerar drásticamente el descubrimiento de fármacos y podría revolucionar por completo la forma en que los químicos orgánicos diseñan moléculas. Una revisión de 2018 lo llamó un concepto 'moonshot'. Levin estaba enganchado.

Ahora jefe de un equipo en la Universidad de Chicago en Illinois, Levin se encuentra entre un grupo de químicos pioneros en estas técnicas, con el objetivo de forjar nuevos medicamentos, polímeros y moléculas biológicas como los péptidos de manera más eficiente. En los últimos dos años, se han publicado más de 100 artículos sobre la técnica, conocida como edición esquelética, que demuestran su potencial (ver 'Edición esquelética en aumento'). "Hay una gran cantidad de rumores en este momento sobre este tema", dice Danielle Schultz, directora de química de procesos de descubrimiento en la compañía farmacéutica Merck en Kenilworth, Nueva Jersey.

Fuente: Análisis de Nature utilizando la base de datos Digital Science Dimensions.

Para tener una idea del desafío, considere que las pequeñas moléculas basadas en carbono que componen la mayoría de las drogas del mundo generalmente contienen menos de 100 átomos y se ensamblan pieza por pieza en una serie de reacciones químicas. Algunos conectan grandes secciones del esqueleto de la molécula; otros decoran ese esqueleto con grupos de átomos para crear el producto final. Pero pocos métodos pueden modificar de manera confiable el esqueleto central de una molécula una vez que se ha ensamblado. Es un poco como unir una casa con ladrillos Lego: remodelar el exterior es trivial, pero insertar un ladrillo en el medio de una pared terminada no se puede hacer sin desarmar la casa.

Para los químicos orgánicos, la idea de poder intercambiar un átomo en el esqueleto de una molécula tiene una fascinación intrínseca. "Es casi mágico que estos cambios ahora sean posibles", dice Richmond Sarpong de la Universidad de California, Berkeley, una figura destacada en la edición de esqueletos.

Pero también hay un propósito muy práctico. El descubrimiento de fármacos implica primero encontrar una molécula prometedora y luego hacer cientos de versiones ligeramente diferentes para tratar de mejorar la potencia o reducir la toxicidad. Es relativamente fácil cambiar los grupos atómicos en la periferia de una molécula para hacer variantes. Sin embargo, para editar el núcleo, los investigadores generalmente deben volver al comienzo de su síntesis y hacer el esqueleto modificado desde cero. Esto es costoso, lleva mucho tiempo y, en la práctica, limita en gran medida la variedad de diseños que las empresas farmacéuticas examinan y prueban. Una edición de esqueleto confiable podría acelerar enormemente el proceso (ver 'La química emergente de la edición de esqueleto').

Fuente: ref. 9

En esta etapa, muchos de estos métodos solo funcionan en moléculas específicas o las editan de manera ineficiente. Los investigadores están entusiasmados pero también desconfían de exagerar un campo joven.

Aún así, los químicos de los fabricantes de medicamentos Pfizer y Merck ya están probando varias reacciones de edición esquelética. "Reconocemos que esto podría ser transformador", dice David Blakemore, jefe de síntesis, inflamación, inmunología y química antiinfecciosa de Pfizer en Groton, Connecticut. "Es bastante temprano, pero no creo que estemos muy lejos de poder usar algunos de estos métodos".

Para los no iniciados, la química orgánica parece un desconcertante desfile de jeroglíficos, una tormenta de nieve de zigzags y hexágonos que giran a lo largo de la página. Sin embargo, estos diagramas son un léxico visual, rico en información sobre las moléculas que representan. Cada vértice de una forma representa un átomo de carbono (acompañado de átomos de hidrógeno que no se muestran), mientras que las líneas entre ellos son enlaces químicos. Luego hay un condimento generoso de letras, que representan átomos como oxígeno, nitrógeno o azufre, esparcidos por el esqueleto y la periferia de la molécula.

Cuando los químicos quieren hacer una molécula en particular, comienzan por esbozar su estructura de esta manera. Luego, tallan progresivamente este dibujo en piezas más pequeñas borrando enlaces que podrían forjarse mediante reacciones confiables, dejando fragmentos más simples que pueden comprarse a proveedores de productos químicos o elaborarse desde cero.

Mark Levin, un pionero de la edición de esqueletos, trabajando en una guantera (un contenedor sellado para sustancias químicas peligrosas o sensibles al aire). Crédito: Jean Lachat Photography

Agregar un conjunto confiable de reacciones de edición esqueléticas al conjunto de herramientas de los químicos podría proporcionar un conjunto completamente nuevo de desconexiones, lo que permitiría síntesis más eficientes y formas de crear compuestos que antes eran inaccesibles. "Es una desviación muy clara de cómo solíamos pensar sobre la síntesis", dice el químico orgánico Junqi Li de la Universidad Estatal de Iowa en Ames.

Los beneficios podrían ser enormes. Nuevos tipos de reacciones químicas que sintetizan moléculas han transformado el descubrimiento de fármacos. El Premio Nobel de Química de 2005 fue, en parte, para investigadores que habían desarrollado catalizadores eficientes para reacciones de metátesis en la década de 1990. Estos sueldan grupos químicos llamados alquenos (dobles enlaces C=C); el método fue crucial para crear los grandes anillos moleculares en una serie de medicamentos contra la hepatitis C, por ejemplo. El Nobel de química de 2010 fue para investigadores que, en las décadas de 1960 y 1970, habían desarrollado reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, que ofrecían otra forma de forjar enlaces carbono-carbono en moléculas de fármacos.

En el siglo XXI, ha habido grandes avances en las reacciones que editan la periferia de una molécula. Los enlaces carbono-hidrógeno (C-H) suelen ser espectadores pasivos en química, pero en las últimas dos décadas se ha visto un desfile de métodos (conocidos generalmente como activación C-H) para reemplazar el hidrógeno con grupos de átomos que tienen propiedades químicas más útiles. llamados grupos funcionales.

Si la edición del esqueleto pudiera aplicarse a una amplia gama de moléculas, agregando o eliminando átomos específicos con total selectividad y sin dañar los grupos funcionales existentes, el enfoque estaría a la altura de esas innovaciones anteriores, dice David Rees, director científico de Astex Pharmaceuticals en Cambridge. , REINO UNIDO. "Creo que sería potencialmente incluso más grande que cualquiera de ellos".

Eso, sin embargo, es una tarea difícil. Tal vez sea tentador establecer un paralelo entre la edición de esqueletos y la técnica de edición de genes CRISPR que ha conquistado la biotecnología. De hecho, dice Levin, es una mala analogía. CRISPR solo tiene que lidiar con las cuatro bases en el ADN o el ARN, pero para que la edición esquelética sea generalizable, las técnicas de edición deberán funcionar de manera confiable en miles de moléculas diferentes.

Las reacciones de edición esqueléticas que los químicos han revelado generalmente se adaptan a las necesidades de los químicos médicos3. Muchos están diseñados para editar anillos moleculares que contienen átomos que no son de carbono (como O, N o S): conocidos como heterociclos, son omnipresentes en la química médica. Alrededor del 60% de los medicamentos de molécula pequeña contienen un heterociclo de nitrógeno, por ejemplo, en parte porque a menudo ayuda a que un medicamento se una bien a las proteínas objetivo4. Los químicos médicos podrían querer eliminar un átomo de un heterociclo para que el anillo se contraiga, cambiando su ajuste para un sitio de proteína, o agregar un átomo que fortalezca su unión. Alternativamente, podrían querer modificar la molécula para mejorar su solubilidad o reducir su toxicidad.

Levin y su grupo, por ejemplo, han desarrollado una forma de insertar un átomo de carbono en un heterociclo de nitrógeno en forma de pentágono para crear uno hexagonal (ver 'Reacciones de edición esqueléticas: inserción de carbono'). En la jerga bioquímica, esto transforma los pirroles en piridinas5. "Esa es una reacción realmente poderosa", dice Blakemore. Las piridinas son el segundo heterociclo más común en los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Sin embargo, las piridinas muy decoradas son mucho más difíciles de fabricar que los pirroles correspondientes, por lo que la reacción de Levin podría ofrecer una ruta mucho más sencilla hacia esos esqueletos deseables.

Fuente: ref. 5; se omiten los detalles de la reacción.

Julia Reisenbauer, una estudiante de doctorado que trabaja en el equipo del químico orgánico Bill Morandi en el Instituto Federal Suizo de Tecnología en Zúrich, ha desarrollado una reacción similar para insertar nitrógeno en varios anillos6,7 (ver 'Inserción de nitrógeno'). "Para muchos de estos productos, habría sido mucho más difícil acceder a ellos con métodos conocidos", dice.

Fuente: ref. 6; se omiten los detalles de la reacción.

Los químicos médicos que desean optimizar los efectos de los átomos de nitrógeno en sus candidatos a fármacos a veces realizan "exploraciones de nitrógeno", probando la bioactividad de una serie de análogos que tienen un átomo de nitrógeno en casi todas las posiciones imaginables8.

Pero la construcción de estas variantes requiere mucho tiempo y puede ser químicamente desafiante: los átomos de nitrógeno a veces interfieren con los catalizadores y los reactivos químicos utilizados en las síntesis, dice Rees. El uso de la edición esquelética para insertar nitrógeno al final de una síntesis podría evitar ese problema y ofrecer una forma práctica de realizar una exploración de nitrógeno sin volver a sintetizar completamente cada análogo.

La edición de inserción de nitrógeno de Julia Reisenbauer podría ayudar a los químicos médicos a realizar escaneos de nitrógeno. Crédito: Marius Lutz

También hay una selección cada vez mayor de reacciones de eliminación, que desplazan un átomo del esqueleto de una molécula a su periferia o lo eliminan por completo. Levin y su grupo informaron una reacción para eliminar el nitrógeno de un grupo C–N–C, un motivo que se encuentra comúnmente en las drogas9 (ver 'Eliminación de nitrógeno'), aunque el reactivo que usan no funciona bien con moléculas más voluminosas, y tiende a atacar algunos grupos funcionales sensibles.

Fuente: ref. 9; se omiten los detalles de la reacción.

Mientras tanto, el grupo de Sarpong ha ideado un método para eliminar un carbono que se encuentra entre dos átomos de nitrógeno en anillos de seis miembros llamados pirimidinas10. (Las bases de citosina y timina en el ADN son estructuras de pirimidina).

Para algunos investigadores, las ediciones esqueléticas más preciadas cambiarían un átomo por otro en un solo paso. "He estado obsesionado con esta idea de reemplazos de átomos en cualquier esqueleto", dice Levin.

El año pasado, Li y su colega Quang Luu, también de la Universidad Estatal de Iowa, dieron a conocer una secuencia de reacción que reemplaza un átomo de carbono con oxígeno, un cambio que puede mejorar potencialmente la solubilidad de una molécula en agua11 (ver 'Intercambio de oxígeno'). Pero hasta ahora, el método se ha utilizado solo en un tipo específico de esqueleto molecular que contiene un átomo de carbono flanqueado por dos grupos a base de benceno. Li también adaptó el enfoque para reemplazar el átomo de carbono con boro, un átomo que puede ayudar a las moléculas de los medicamentos a unirse a azúcares o proteínas.

Fuente: ref. 11; se omiten los detalles de la reacción.

En la Universidad de Stanford en California, los químicos Noah Burns y Sajan Patel han desarrollado un intercambio de carbono a nitrógeno que es impulsado por luz azul y oxígeno12 (ver 'Intercambio de nitrógeno'). Sin embargo, también involucra un compuesto altamente reactivo llamado azida que tiene reputación de inestabilidad explosiva.

Fuente: ref. 12; se omiten los detalles de la reacción.

Por ahora, "todavía no hay una solución general" para el intercambio de átomos, dice Levin. "Pero tenemos un par de cosas cocinándose en mi laboratorio, que no están listas para el horario estelar, que son respuestas exactas a este desafío".

Al igual que con otras reacciones, todas estas innovaciones utilizan reactivos, catalizadores o luz para empujar o arrastrar los electrones compartidos de los átomos (el "pegamento" que mantiene unidos a los átomos en los enlaces químicos de las moléculas orgánicas) para que los nuevos átomos puedan incorporarse o extirpados los existentes. Y algunas de las reacciones de edición tienen profundas raíces históricas: varias han permitido ediciones esqueléticas desde finales del siglo XIX. La oxidación de Baeyer-Villiger, por ejemplo, inserta un átomo de oxígeno; el reordenamiento de Beckmann inserta nitrógeno, un proceso que cada año produce millones de toneladas de caprolactama, la materia prima del nailon. (Como tantas reacciones en química orgánica, estas reacciones llevan los nombres de sus inventores).

Pero estos enfoques históricos tienen un alcance limitado. Solo pueden insertar átomos junto a un grupo funcional conocido como carbonilo, porque dependen de su reactividad química para ayudar a abrir una molécula. Otras técnicas de edición de esqueletos desarrolladas hace décadas rara vez se utilizan porque mastican demasiados grupos funcionales en las moléculas o producen mezclas desordenadas que requieren una purificación laboriosa.

El acceso a catalizadores y reactivos modernos ha hecho posibles las mejoras, dice Reisenbauer. Por ejemplo, las inserciones de átomos de Levin y Reisenbauer imitan un método de la década de 1880: el reordenamiento de Ciamician-Dennstedt. Esta reacción tendía a dañar los grupos funcionales periféricos, limitando su uso, pero los enfoques mejorados utilizan reactivos más indulgentes para generar los átomos reactivos necesarios para una inserción limpia. "Siempre estamos construyendo sobre los cimientos y los descubrimientos de aquellos que nos precedieron", dice la química Sarah Wengryniuk de la Universidad de Temple en Filadelfia, Pensilvania, parte de un equipo que ha desarrollado una edición de inserción de oxígeno13 (ver 'Inserción de oxígeno') .

Fuente: ref. 13; se omiten los detalles de la reacción.

Otro avance radica en las reacciones impulsadas por la luz que rompen y vuelven a unir los enlaces atómicos. Hace décadas, estas reacciones dependían de lámparas que producían una amplia variedad de longitudes de onda, que a veces destruían parte del producto de una reacción tan pronto como se formaba. En estos días, los químicos usan diodos emisores de luz (LED) que emiten longitudes de onda de luz específicas, lo que puede desencadenar ediciones precisas.

Sarpong ha desarrollado una reacción impulsada por la luz que elimina N, O o S de los anillos, si hay un grupo carbonilo cerca del átomo que se está eliminando14 (ver 'Otra eliminación de nitrógeno'). La clave era usar exactamente la longitud de onda correcta de la luz azul para excitar este grupo carbonilo y desencadenar un reordenamiento de eliminación de átomos.

Fuente: ref. 14; se omiten los detalles de la reacción.

Y el equipo de Levin, en colaboración con científicos de Merck, ha desarrollado una reacción que elimina un átomo de carbono de algunos heterociclos de nitrógeno usando luz violeta a una longitud de onda de 390 nanómetros15 (ver 'Eliminación de carbono').

Fuente: ref. 15; se omiten los detalles de la reacción.

La edición esquelética también podría ayudar en las primeras etapas del descubrimiento de fármacos, ayudando a los químicos médicos a acceder a una gama más amplia de moléculas para detectar actividad similar a la de un fármaco.

Los químicos imaginan el universo de todas las moléculas orgánicas posibles como un territorio llamado espacio químico. Incluye hasta 1060 posibles moléculas similares a fármacos, cada una de las cuales es una estrella centelleante de potencial beneficio medicinal16. Idealmente, las bibliotecas de cribado de las empresas farmacéuticas deberían contar con representantes de todo el cosmos químico. Pero, en realidad, las estructuras moleculares que son más fáciles de fabricar tienden a estar sobrerrepresentadas en estas bibliotecas, dejando grandes vacíos sin iluminar en el espacio químico medicinal17.

La edición esquelética podría ayudar a hacer retroceder estas fronteras. Al ofrecer un método de un solo paso para cambiar el esqueleto de una molécula, estas reacciones actúan como un agujero de gusano en el espacio químico, lo que permite a los investigadores viajar de una galaxia de compuestos a otra. Esta estrategia ya se está probando en algunas compañías farmacéuticas, dice Sarpong (tanto él como Levin colaboran con investigadores de Merck).

El químico Richmond Sarpong, un referente en la edición de esqueletos. Crédito: Brandon Wright

Sin embargo, incluso los defensores más entusiastas de la edición esquelética admiten que existen muchos obstáculos para el uso rutinario. Algunas reacciones no son muy eficientes, convirtiendo solo una fracción de moléculas en el producto deseado. (Sin embargo, eso podría no importar para los químicos médicos, porque las primeras etapas del descubrimiento de fármacos a menudo requieren solo una pequeña cantidad de una molécula deseada).

Otra dificultad es que muchas ediciones se basan en reactivos altamente reactivos que generan subproductos no deseados o pueden considerarse demasiado peligrosos en la industria. "Esta es mi mayor reserva en este momento", dice Blakemore. A veces, se deben preinstalar fragmentos moleculares adicionales para proteger los grupos funcionales vulnerables y luego eliminarlos una vez que se completa la reacción. Aunque este concepto está bien establecido en química, hace que la edición general sea menos eficiente.

Sarah Wengryniuk, parte de un equipo que ha desarrollado una edición de inserción de oxígeno. Crédito: Courtney Ay Photography

Quizás el mayor desafío es hacer que los métodos sean más generales, de modo que cada reacción funcione de manera confiable en una amplia gama de esqueletos. Sin embargo, muchas de las reacciones más útiles en la química médica inicialmente solo tenían un alcance limitado, y hay indicios de que la edición del esqueleto también podría volverse más versátil y conveniente.

Una señal prometedora proviene del estudio de cómo los átomos y los enlaces cambian a medida que avanzan las reacciones, formando formas intermedias fugaces llamadas estados de transición. Algunas de las reacciones de edición esqueléticas comparten mecanismos similares, lo que sugiere que están en juego motivos de reacción comunes y quizás generalizables. Encontrar reactivos más suaves y selectivos para llegar a este tipo de intermedios podría desbloquear una gama más amplia de ediciones.

A medida que los químicos trabajan para fortalecer los cimientos de la edición de esqueletos, estas técnicas ya están llegando a áreas más allá del descubrimiento de fármacos. Por ejemplo, los químicos de polímeros Aleksandr Zhukhovitskiy y Rachael Ditzler de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill han demostrado que reacciones similares pueden editar la columna vertebral basada en carbono de los polímeros18. Tales reacciones podrían eventualmente ayudar a reciclar plásticos o facilitar el uso de moléculas biológicas sostenibles para producir polímeros cotidianos que actualmente se fabrican a partir de materias primas de combustibles fósiles.

Sarpong ha utilizado su eliminación de nitrógeno impulsada por la luz para modificar las estructuras de los péptidos, que son cadenas cortas de aminoácidos. Schultz dice que un método general para hacer esto podría ser increíblemente útil. Por ejemplo, un fármaco peptídico oral editado para contener estructuras de aminoácidos no naturales podría resistir mejor las enzimas digestivas, sin perder su potencia. "Podría ser una tecnología bastante innovadora", dice ella.

Mientras tanto, el equipo de Morandi ha insertado isótopos inusuales, como nitrógeno-15 o carbono-13, en moléculas de fármacos7,19 (ver 'Intercambio de isótopos'). Los químicos médicos podrían usar esta estrategia en experimentos para rastrear el metabolismo de un fármaco, por ejemplo, o para comprender cómo interactúa con su proteína diana.

Fuente: ref. 19; se omiten los detalles de la reacción.

Está claro que los editores esqueléticos están llenos de ideas para nuevos métodos, y el campo está lleno de investigadores principiantes que son competitivos pero también colaborativos. "Queremos entrar y hacer algo que la gente reconozca como nuevo, interesante y diferente", dice Levin. "Creo que es el futuro".

Naturaleza618, 21-24 (2023)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01735-1

Blakemore, DC et al. Química de la naturaleza. 10, 383–394 (2018).