La exposición a éteres halogenados causa neurodegeneración y cambios de comportamiento en animales de experimentación jóvenes sanos: una revisión sistemática y metanálisis

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 8063 (2023) Citar este artículo

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La FDA emitió una advertencia de que el uso repetido y prolongado de anestésicos inhalatorios en niños menores de 3 años puede aumentar el riesgo de daño neurológico. Sin embargo, falta evidencia clínica sólida que respalde esta advertencia. Una revisión sistemática de toda la evidencia preclínica relacionada con la exposición al isoflurano, sevoflurano, desflurano y enflurano en animales de experimentación jóvenes sobre la neurodegeneración y el comportamiento puede aclarar qué tan grave es realmente este riesgo. Se realizaron búsquedas exhaustivas en PubMed y Embase el 23 de noviembre de 2022. Según criterios de selección predefinidos las referencias obtenidas fueron examinadas por dos revisores independientes. Se extrajeron los datos relacionados con el diseño del estudio y los datos de resultado (Caspase-3 y TUNEL para neurodegeneración, laberinto acuático de Morris (MWM), laberinto en cruz elevado (EPM), campo abierto (OF) y condicionamiento del miedo (FC)), y se evaluaron los tamaños del efecto individuales. calculado y posteriormente agrupado utilizando el modelo de efectos aleatorios. Se predefinieron y realizaron análisis de subgrupos por especie, sexo, edad en el momento de la anestesia, exposición única o repetida y tiempo de medición del resultado. De las 19.796 referencias examinadas, 324 podrían incluirse en la revisión. Para el enflurano hubo muy pocos estudios para realizar un metanálisis (n = 1). La exposición a sevoflurano, isoflurano y desflurano aumenta significativamente los niveles de Caspasa-3 y los niveles de TUNEL. Además, el sevoflurano y el isoflurano también causan problemas de aprendizaje y memoria, y aumentan la ansiedad. El desflurano mostró poco efecto sobre el aprendizaje y la memoria, y ningún efecto sobre la ansiedad. Los efectos a largo plazo del sevoflurano y el isoflurano sobre la neurodegeneración no pudieron analizarse debido a la escasez de estudios. Sin embargo, para los resultados conductuales, esto fue posible y reveló que el sevoflurano causó problemas de aprendizaje y memoria en los tres resultados relacionados y aumentó la ansiedad en el laberinto en cruz elevado. Para el isoflurano, también se observaron problemas de aprendizaje y memoria, pero solo se disponía de datos suficientes para dos de los resultados relacionados con el aprendizaje y la memoria. Además, la exposición única a sevoflurano o isoflurano aumentó la neurodegeneración y afectó el aprendizaje y la memoria. En resumen, mostramos evidencia de que la exposición a éteres halogenados causa neurodegeneración y cambios de comportamiento. Estos efectos son más pronunciados para el sevoflurano y el isoflurano y ya están presentes después de una sola exposición. Hasta la fecha no existen estudios suficientes para estimar la presencia de efectos neurodegenerativos a largo plazo. Sin embargo, proporcionamos evidencia en esta revisión de cambios de comportamiento más adelante en la vida, lo que sugiere algunos cambios neurodegenerativos permanentes. En conjunto, en contraste con la advertencia emitida por la FDA, mostramos que la exposición única al isoflurano y al sevoflurano afecta negativamente el desarrollo del cerebro. Según los resultados de esta revisión, el uso de sevoflurano e isoflurano debe restringirse tanto como sea posible en este grupo joven vulnerable, hasta que se realicen más investigaciones sobre los efectos permanentes a largo plazo.

En 2016, la Food Drug Administration (FDA) de EE. UU. advirtió que el uso prolongado (más de 3 h) o repetido de anestésicos y sedantes puede afectar negativamente el desarrollo del cerebro en niños menores de 3 años (comunicación de seguridad de medicamentos www.fda.gov/ drogas/seguridad de las drogas/ucm532356.htm). La lista de anestésicos generales potencialmente dañinos generada por la FDA contiene medicamentos que bloquean los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y/o potencian la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), como los anestésicos inhalatorios como isoflurano, sevoflurano, desflurano , etomidato, halotano, ketamina, lorazepam, metohexital, midazolam, pentobarbital y propofol. La evidencia subyacente a esta advertencia contenía datos clínicos y no clínicos y fue muy heterogénea tanto en el diseño de los estudios como en los resultados.

Aproximadamente el 50% de la literatura epidemiológica revisada mostró una asociación entre la exposición pediátrica y los resultados del desarrollo neurológico, en particular problemas cognitivos y conductuales, incluidos diagnósticos relacionados con retrasos en el desarrollo neurológico, problemas de aprendizaje y trastorno por déficit de atención con hiperactividad1,2,3,4,5. Sin embargo, fue imposible determinar la causalidad ya que los estudios observacionales revisados ​​adolecieron de muchas limitaciones, como (1) exposición y definiciones heterogéneas de las medidas de resultado (2) control incompleto de los factores de confusión y (3) potencia insuficiente.

La evidencia más reciente de los ensayos clínicos tampoco es concluyente. El ensayo General Anesthesia Compared to Spinal Anesthesia (GAS) y los resultados del Pediatric Anesthesia NeuroDevelopment Assessment (PANDA) Study no mostraron diferencias en las puntuaciones neuropsicológicas o de desarrollo neurológico6,7,8, mientras que el estudio poblacional realizado por Schneuer en 2019 mostró que los niños expuestos a la anestesia general antes de los 4 años tienen un peor desarrollo al ingreso y rendimiento escolar9. Además de no ser concluyentes, los resultados de estos ensayos también son limitados en su generalización. Ninguno de estos ensayos estudió el impacto de la exposición prolongada a la anestesia general. Además, los ensayos PANDA y GAS fueron específicos para una sola indicación y tipo de cirugía.

Con respecto a la evidencia de los estudios preclínicos, la FDA concluyó que se desconocía la importancia clínica de los hallazgos no clínicos (animales) (comunicación de seguridad de medicamentos www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm532356.htm). Sin embargo, no evaluaron toda la evidencia preclínica disponible en animales. La FDA se refirió a diecinueve estudios en animales de los cuales 2 eran en realidad revisiones10,11, diez estudios investigaron los efectos de los anestésicos inhalatorios como la ketamina, el midazolam o el propofol12,13,14,15,16,17,18,19,20,21, y solo siete estudios investigaron los efectos de varios éteres halogenados22,23,24,25,26,27,28.

Liu et al. realizó una revisión sistemática sobre anestésicos inhalatorios en 201329. Pero la estrategia de búsqueda publicada parece perder algunas palabras clave importantes (como los términos de los agentes anestésicos individuales), lo que aumenta el riesgo de perder posibles estudios relevantes en el análisis. Además, no se llevan a cabo todos los pasos formales de una revisión sistemática (p. ej., selección formal basada en criterios de elegibilidad, evaluación del riesgo de sesgo, etc.). Finalmente, Liu et al. no presentó un resumen cuantitativo de los resultados (por ejemplo, metanálisis) que sería muy útil para obtener una visión general clara de los riesgos potenciales de los anestésicos inhalatorios.

En total, falta evidencia clínica sólida que respalde la advertencia emitida por la FDA y los análisis realizados hasta ahora de los datos de animales experimentales parecen estar incompletos. Con el fin de desentrañar si existe o no evidencia preclínica sólida para sustentar la advertencia de la FDA de que los éteres halogenados pueden afectar negativamente el desarrollo del cerebro, presentamos una revisión sistemática formal y un metanálisis de los efectos de los éteres halogenados (sevoflurano, isoflurano, enflurano y desflurano) sobre la neurodegeneración y los cambios de comportamiento en el cerebro animal en desarrollo.

Esta revisión sistemática investigó los efectos de los anestésicos inhalatorios (isoflurano, desflurano, sevoflurano y enflurano) sobre la neurodegeneración y los cambios de comportamiento en animales de experimentación jóvenes. La metodología de revisión se especificó de antemano y se publicó en PROSPERO [CRD42020220146] y se realizó de acuerdo con las pautas para el metanálisis preclínico30,31. Esta revisión sistemática se informa de acuerdo con la declaración Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA 2020)32.

Realizamos una búsqueda sistemática en Medline a través de la interfaz PubMed y EMBASE para identificar todos los estudios sobre los efectos de los anestésicos inhalatorios en la neurodegeneración y los cambios de comportamiento en animales de experimentación jóvenes. La estrategia de búsqueda completa (archivo complementario 1) se basó en los componentes de búsqueda "anestésico por inhalación, lactante, animal"33,34,35. Los resultados de la búsqueda de ambas bases de datos se combinaron y los duplicados se eliminaron utilizando el software Endnote inicialmente y luego manualmente. La búsqueda inicial se realizó el 18 de marzo de 2020 y las actualizaciones se realizaron el 10 de noviembre de 2020 y el 23 de noviembre de 2022.

Los estudios se excluyeron cuando cumplieron al menos uno de los siguientes criterios: (1) el estudio no fue un estudio original, (2) el estudio no usó un modelo animal in vivo, (3) Otros anestésicos inhalatorios que no sean isoflurano, desflurano, se administró sevoflurano o enflurano, (4) el estudio incluyó animales que alcanzaron la madurez sexual.

Durante la selección de texto completo, los estudios se excluyeron cuando cumplieron al menos uno de los criterios anteriores o uno de los siguientes criterios: (5) el estudio no evaluó los efectos de los anestésicos inhalatorios sobre la neurodegeneración, el deterioro cognitivo u otros cambios de comportamiento, (6) los animales utilizados en el estudio se sometieron a una cointervención, (7) no se utilizan grupos de control o se utilizan incorrectamente o (8) los animales utilizados en el estudio padecían comorbilidades.

Como la advertencia de la FDA se centró en niños de 0 a 3 años, definimos una edad correspondiente por especie. Como era muy difícil traducir literalmente por especie a una edad entre 0 y 3 años, decidimos centrarnos en una edad que represente a los "niños"/justo antes de la madurez sexual. En ratones y ratas el límite de edad se fijó en 60 días36,37,38 en macacos rhesus 5 años39, y en conejos se fijó como límite de edad máximo 28 días40.

La neurodegeneración se definió como una prueba que mide directamente la muerte celular.

Se utilizó el software de selección Eros para las referencias recuperadas en la búsqueda inicial, y el software de selección Rayyan para las referencias recuperadas durante la búsqueda de actualización, ya que durante la actualización ya no se podía acceder al software EROS, por lo que los motivos de las exclusiones no podrían haberse aclarado. . Las referencias fueron seleccionadas por dos revisores independientes (MB, TS, NK). Los desacuerdos se resolvieron por consenso después de la discusión con el tercer investigador.

Para todos los estudios incluidos, se extrajeron las siguientes características: publicación (autor + año), especie, cepa, edad a la intervención, vía de administración, dosis, frecuencia de dosis, duración de la intervención, medidas de resultado con respecto a la neurodegeneración y medidas de resultado con respecto a las pruebas de comportamiento.

Se extrajeron los datos de los siguientes resultados para el metanálisis: caspasa-3, TUNEL, laberinto acuático de Morris, condicionamiento del miedo con claves, condicionamiento del miedo contextual, prueba de campo abierto y laberinto en cruz elevado. El archivo complementario 2 proporciona información sobre los parámetros extraídos por prueba de comportamiento. Se extrajeron la media, la DE y la n para todas las comparaciones independientes. También se incluyeron los datos representados en SEM o mediana y se recalcularon usando SD = SE*√n y las medianas se recalcularon usando las fórmulas de Hozo et al. 200541. En caso de que no se reportara si la varianza se reportaba en SD o SE, se supuso que era SE para mantener los resultados conservadores. Cuando el número de animales (n) se dio como un rango (p. ej., n = 6–8), se seleccionó el número más bajo.

En caso de mediciones repetidas, se tomaron las mediciones con mayor efecto.

Cuando los datos solo se presentaron gráficamente, dos revisores independientes los midieron utilizando FIJI, un programa de procesamiento de imágenes. Cuando faltaban los datos de las medidas de resultado, se intentó establecer contacto con los autores para obtener información adicional (se envió un máximo de dos correos electrónicos). Cuando no se pudieron obtener los datos, se utilizó una estimación conservadora si fue posible.

Los datos extraídos se analizaron utilizando el software Comprehensive Meta-Analysis (CMA) Versión 3.0. Primero, calculamos el tamaño del efecto (Hedges g) para cada comparación individual.

Cuando se compararon múltiples grupos experimentales con el mismo grupo de control, el tamaño del grupo del grupo de control se corrigió por el número de comparaciones realizadas (n/número de comparaciones).

Posteriormente realizamos metanálisis. A pesar de la heterogeneidad anticipada, los tamaños del efecto individual se agruparon para obtener una cobertura G general y un intervalo de confianza (IC) del 95%. Utilizamos el modelo de efectos aleatorios42, que tiene en cuenta la precisión de los estudios individuales y la variación entre los estudios y pondera cada estudio en consecuencia.

En caso de medidas repetidas en el grupo de intervención (por ejemplo, medidas después de 30 y 60 min), se seleccionó el tamaño del efecto más grande para cada comparación.

Se utilizó I2 para determinar el nivel de heterogeneidad entre los estudios.

Los subgrupos fueron predefinidos y registrados en un protocolo (ver PROSPERO [CRD42020220146]). Se planificaron análisis de subgrupos por especie, sexo, edad en el momento de la anestesia, exposición única o repetida y el momento de la medición de los resultados en relación con la exposición.

Los subgrupos para la edad de los animales se dividieron en tres grupos en función de su desarrollo cerebral. El desarrollo crítico del cerebro era la edad en la que el importante crecimiento del cerebro aún estaba en curso, las sinapsis maduraban y las células se desarrollaban. El desarrollo cerebral bajo se categorizó cuando los animales alcanzaron la pubertad/adolescencia. Desarrollo cerebral en curso el tiempo en el medio. Para ratas y ratones se determinaron los siguientes grupos: desarrollo cerebral crítico (0–20 días postnatales)43,44, desarrollo cerebral continuo (21–42 días postnatales)45 y desarrollo cerebral bajo (43–60 días postnatales)46. Para los monos macacos rhesus se definieron las mismas categorías con las siguientes edades: desarrollo cerebral crítico (0–5 meses)47,48, desarrollo cerebral continuo (5 meses–2,5 años) y desarrollo cerebral bajo (2,5–5 años)39.

El efecto del momento de la evaluación de resultados se evaluó en 2 grupos. Los efectos a corto plazo fueron los efectos medidos dentro de 1 mes (30 días) después de la exposición, y los efectos a largo plazo después de 1 mes de exposición49,50.

Los resultados de los análisis de subgrupos solo se interpretaron cuando los subgrupos contenían al menos datos de diez estudios independientes.

Esperábamos que la varianza fuera comparable dentro de los subgrupos; por lo tanto, asumimos una varianza común entre estudios en todos los subgrupos. Para los análisis de subgrupos, ajustamos nuestro nivel de significación de acuerdo con el método conservador de Bonferroni para tener en cuenta los análisis múltiples (p* número de comparaciones). Los resultados se consideran estadísticamente significativos cuando P es inferior o igual a 0,05. Sin embargo, las diferencias entre los subgrupos deben interpretarse con cautela y solo deben usarse para construir nuevas hipótesis en lugar de sacar conclusiones finales.

Para evaluar la solidez de los resultados, se planificaron análisis de sensibilidad. Se evaluó el efecto (1) resultados no distribuidos normalmente (p. ej., medianas), (2) estudios en los que la edad establecida fue de 4236 o 2151 días en lugar de 60 días (3) estudios con exposiciones de más de 3 h, (4) cambios los límites para los efectos a corto y largo plazo (p. ej., el corto plazo se dividirá en corto plazo de 0 a 24 h y moderado de 1 a 30 días, el largo plazo permanece > 30 días) (5) y en o excluyendo valores atípicos extremos.

Usamos la herramienta SYRCLE Risk of Bias52 para evaluar el riesgo de sesgo en 50 estudios (n = 20 isoflurano, n = 20 sevoflurano y n = 10 desflurano). Para isoflurano y sevoflurano, las referencias evaluadas fueron seleccionadas aleatoriamente. Para el enflurano se evaluaron todos los estudios incluidos en la revisión sistemática.

Dos revisores independientes evaluaron el riesgo de sesgo en el artículo incluido (MB, TS, NK).

Una puntuación de "sí" indica bajo riesgo de sesgo; una puntuación "no" indica alto riesgo de sesgo; y un '?' la puntuación indica un riesgo desconocido de sesgo.

Para superar el problema de juzgar demasiados ítems como "riesgo de sesgo poco claro" porque el informe de detalles experimentales sobre animales, métodos y materiales es generalmente muy deficiente53,54, agregamos dos elementos sobre el informe: informe de cualquier medida de aleatorización, informe de cualquier medida de cegamiento. Para estos dos ítems, una puntuación de 'sí' indica 'informado' y una puntuación de 'no' indica 'no informado'.

En el caso de 20 o más estudios independientes, utilizamos gráficos en embudo y análisis Trim and Fill para buscar evidencia de sesgo de publicación. Debido a que las SMD pueden causar distorsión en el gráfico en embudo, trazamos la SMD contra una estimación de precisión basada en el tamaño de la muestra (1/√(n))55.

Antes del comienzo de la extracción de datos, se decidió cambiar la cantidad mínima de estudios para realizar análisis de subgrupos de tres a diez estudios por resultado. Para el sesgo de publicación, la cantidad mínima de comparaciones se cambió de quince a veinte por resultado. Estos cambios se realizaron porque tanto los resultados de los análisis de subgrupos como los análisis de sesgo de publicación en el caso de estudios en animales heterogéneos parecen ser más sólidos y valiosos cuando se incluyen más estudios.

La figura 1 muestra el diagrama de flujo de nuestro proceso de selección de estudios. Se identificaron más de 30 000 resúmenes y, después de la deduplicación, 2 revisores independientes revisaron 19 796 resúmenes. Se podrían incluir 231 referencias que investigan los efectos del sevoflurano sobre la neurodegeneración o el comportamiento en animales jóvenes, n = 106 sobre isoflurano, n = 10 sobre desflurano y n = 1 estudios sobre enflurano. La lista de referencias de todos los estudios incluidos (n = 324) se puede encontrar en el archivo complementario 3.

muestra el diagrama de flujo de nuestro proceso de selección de estudios. From32: Para obtener más información, visite: http://www.prisma-statement.org/.

Todas las características relacionadas con la exposición al sevoflurano se resumen en el archivo complementario 4 y la figura 2.

Resumen de las características del estudio Sevoflurano especie, sexo, dosis y duración de la exposición.

En este análisis se incluyeron 233 estudios que contenían n = 506 comparaciones. El 60,5% de las comparaciones utilizaron ratas. Se utilizaron ratones y monos en el 39,1 % y el 0,4 % de las comparaciones, respectivamente. La mayoría de los animales que se utilizaron para los experimentos eran machos (n = 223, 44,1%) o de ambos sexos (n = 150, 29,6%). Pocas comparaciones utilizaron hembras (n = 6, 1,2%). 127 comparaciones no informaron el sexo de los animales que se utilizaron (25,1%). En casi todos los casos, los animales recibieron el sevoflurano como agente inhalatorio (n = 504, 99,6%). Sólo una comparación administró sevoflurano por vía intraperitoneal, otra comparación no informó la vía de administración de sevoflurano. En la mayoría de las comparaciones (93,5 %, n = 473), los animales fueron expuestos a sevoflurano durante la fase crítica de desarrollo del cerebro (días 0-20 posnatales), de los cuales el 89,9 % (n = 423) fue en los días 6 o 7 posnatales. En el 4 % (n = 20) y el 2,2 % (n = 11) de las comparaciones, los animales estuvieron expuestos en la fase de desarrollo cerebral en curso y en la fase de desarrollo cerebral bajo. En dos comparaciones (0,4 %) no quedó claro cuándo los animales fueron expuestos al sevoflurano. Las dosis de sevoflurano que más se utilizaron para su administración en estos animales fueron respectivamente 3% (n = 241), 2,5% (n = 62), 2,0% (n = 45), 2,3% (n = 30) y 2,1 % (n = 24). Los animales estuvieron expuestos con mayor frecuencia a sevoflurano durante 2 h (n = 186), seguidos de 6 h (n = 165), 4 h (n = 88), 1 h (n = 25) y 3 h (n = 25). = 19). Los resultados neurodegenerativos más comunes utilizados fueron: caspasa-3, seguido de TUNEL, Bax, PARP escindida y número de células apoptóticas (respectivamente n = 236, n = 46, n = 27, n = 14 y n = 10 comparaciones). En cuanto a los resultados que evalúan los cambios de comportamiento, los resultados más comunes utilizados fueron: MWM, prueba de campo abierto, condicionamiento del miedo, laberinto en cruz elevado y reconocimiento de objetos novedosos (respectivamente n = 203, n = 79, n = 58, n = 28, n = 20 comparaciones). En el 44,0 % (n = 107) de las comparaciones que evaluaron un resultado neurodegenerativo, el resultado se midió directamente después de la exposición al sevoflurano. Otros tiempos frecuentes de las medidas de resultado fueron 2 h después de la exposición (5,3 %; n = 13), 6 h después de la exposición (16,0 %; n = 39), 12 h después de la exposición (3,7 %; n = 9) y 18 h después de la exposición a sevoflurano (4,1%; n = 10). Cinco comparaciones no mencionaron el momento de la medida de resultado. El momento de la medida de resultado de la prueba de comportamiento es más disperso. En el 7,3 % (n = 40) de las comparaciones que evaluaron un resultado conductual, el resultado se midió 28 días después de la exposición al sevoflurano. El otro momento más frecuente de las medidas de resultado fue 21 días después de la exposición (5,3 %; n = 29), 49 días después de la exposición (4,2 %; n = 23) y 23 días después de la exposición a sevoflurano (3,8 %; n = 21). Diecisiete comparaciones no mencionaron el momento de la medida de resultado.

Todas las características relacionadas con la exposición al isoflurano se resumen en el archivo complementario 5 y la Fig. 3.

Resumen de las características del estudio Isoflurano especie, sexo, dosis y duración de la exposición.

En esta RS se podrían incluir 106 referencias, incluidas 233 comparaciones individuales, sobre los efectos del isoflurano en los animales jóvenes. De estas comparaciones, el 61,8 % (n = 144) utilizó ratas, el 36,9 % (n = 86) utilizó ratones y el 1,3 % monos (n = 3). La mayoría de los estudios utilizaron grupos mixtos (n = 85, 36,5 %), mientras que el 20,6 % (n = 48) utilizaron solo machos y el 6,0 % (n = 14) utilizaron hembras. El 36,9 % restante (n = 86) de las comparaciones fracasó informar el sexo de los animales.

El 95,3 % (n = 222) de las comparaciones expuso a los animales a isoflurano durante la fase crítica de desarrollo cerebral, de los cuales el 79,8 % (n = 186) fue en el día 6 o 7 postnatal. El otro 2,1 % (n = 5), 1,3 % (n = 3) y 1,3 % (n = 3) respectivamente, los animales expuestos durante la fase de desarrollo cerebral en curso, no se informó sobre desarrollo cerebral bajo ni fase de desarrollo cerebral.

La mayoría de los estudios utilizaron isoflurano al 1,5 % (36,9 %; n = 86) y la exposición duró 6 h en el 47,5 % (n = 106). Caspasa-3 fue el resultado neurodegenerativo evaluado con mayor frecuencia (n = 120, 51,5%). Otros resultados neurodegenerativos frecuentemente evaluados fueron; TUNEL (n = 71, 30,5%), Bax (n = 16, 6,9%), tAIF (n = 12, 5,2%), PARP (n = 11, 4,7%) y Fluoro Jade (n = 10, 4,3%) .

Las pruebas de comportamiento evaluadas con mayor frecuencia fueron el laberinto acuático de Morris (n = 69, 29,6 %), la prueba de campo abierto (n = 31, 13,3 %), la prueba de reconocimiento de objetos novedosos (n = 19, 8,2 %), el laberinto en cruz elevado (n = 18, 7,7 %), condicionamiento del miedo (n = 15, 6,4 %), laberinto del brazo radial (n = 14, 6,0 %), actividad locomotora por rotarod (n = 14, 6,0 %), reconocimiento social (n = 13, 5,6 %). %) y actividad locomotora (n = 10, 4,4%). La mayoría de las comparaciones evaluaron los resultados relativamente poco tiempo después de la exposición. Con respecto a los resultados neurodegenerativos, el 93,3 % midió los efectos antes de los 30 días y el 6,7 % (n = 8) no informó el tiempo de resultado.

Con respecto a la evaluación del resultado conductual, la mayoría de las comparaciones (49,6 %; n = 56) evaluaron el efecto de la exposición al isoflurano después de 30 días, el 43,3 % midió la evaluación del resultado antes de los 30 días y el 7,0 % (n = 8) no informó el momento de la exposición. resultados de la valoración. En general, el 69,1 % (n = 161) de los resultados midió los efectos antes de los 30 días (corto plazo), el 24,0 % (n = 56) midió los efectos después de los 30 días (largo plazo) y el 6,9 % (n = 16) no informó el momento del resultado evaluación.

Todas las características relacionadas con la exposición al desflurano se resumen en el archivo complementario 6 y la Fig. 4.

Resumen de las características del estudio Desflurane especie, sexo, dosis y duración de la exposición.

En esta revisión sistemática se incluyeron diez estudios que contenían 44 comparaciones. Todas las comparaciones utilizaron ratones o ratas (79,5 %; n = 35 y 20,5 %; n = 9, respectivamente).

En el 36,4% (n = 16) de las comparaciones se estudiaron varones y en el 50,0% (n = 22) grupos mixtos. Las demás comparaciones no mencionaron el sexo de los animales utilizados (13,6%; n = 6). No hubo comparaciones utilizando únicamente mujeres. Al igual que con el isoflurano y el sevoflurano, la mayoría de los estudios estuvieron expuestos a desflurano durante la fase crítica de desarrollo (95,5 %, n = 42), de los cuales el 76,2 % (n = 32) fue en el día 6 o 7 posnatal. El 4,5 % restante (n = 2) estuvo expuesto durante la fase de bajo desarrollo cerebral. En todas las comparaciones individuales, el desflurano se administró por inhalación. El análisis muestra que el 63,6% (n = 28) de las comparaciones utilizaron una dosis de desflurano entre 7,0 y 8,0%. Los animales fueron expuestos a una sola dosis de desflurano en el 90,9 % (n = 40) de las comparaciones. En cuatro comparaciones (9,1 %), los animales fueron expuestos a múltiples dosis de desflurano. La mayoría de los estudios de comparación expusieron a los animales a desflurano durante 6 (n = 19), 3 (n = 4) o 2 (n = 12) horas. Veintiuna de las comparaciones incluidas evaluaron un resultado neurodegenerativo, veintitrés comparaciones evaluaron un resultado conductual. Caspasa-3 fue el resultado neurodegenerativo más popular (38,1 %; n = 8). El ensayo TUNEL se utilizó en el 28,6 % (n = 6) de las comparaciones. En el 30,4 % (n = 7) de las comparaciones se utilizó el laberinto acuático de Morris para evaluar el aprendizaje o la memoria. La prueba de condicionamiento del miedo se realizó en el 21,7 % (n = 5) de las comparaciones, la prueba de campo abierto en el 17,4 % (n = 4) de las comparaciones y el laberinto en cruz elevado en el 8,7 % (n = 2) de las comparaciones . En el 57,1 % (n = 12) de las comparaciones que evaluaron un resultado neurodegenerativo, el resultado se midió directamente después de la exposición al desflurano. En el 42,8% (n = 9) el momento de la evaluación del resultado fue entre 4 y 6 h después de la exposición al desflurano. La evaluación del comportamiento se llevó a cabo mucho más tarde. En el 30,4 % (n = 7) de las comparaciones que evaluaron un resultado conductual, el resultado se midió 22 días después de la exposición al desflurano. En el 17,4 % (n = 4) y el 13,0 % (n = 3), respectivamente, de las comparaciones, la evaluación del resultado conductual fue 28 días o 36 días después de la exposición al desflurano.

Con respecto a la exposición al enflurano, solo se identificó 1 manuscrito que contenía 4 comparaciones (archivo complementario 7). Este estudio se realizó en conejos y no estudió ninguno de los resultados predefinidos para el metanálisis.

El riesgo de sesgo se evaluó en 50 estudios independientes (n = 20 isoflurano, n = 20 sevoflurano y n = 10 desflurano). Para isoflurano y sevoflurano, las referencias evaluadas fueron seleccionadas aleatoriamente.

Los resultados de los análisis de riesgo de sesgo se muestran en el archivo complementario 8.

El archivo suplementario 8 muestra claramente que la mayoría de las preguntas de riesgo de sesgo evaluadas obtuvieron un riesgo de sesgo poco claro, lo que se debe a un informe deficiente de los detalles metodológicos esenciales. Por ejemplo, ninguno de los estudios incluidos en el análisis del riesgo de sesgo proporcionó detalles suficientes para evaluar (1) si el animal se seleccionó al azar o no durante la evaluación de los resultados, (2) la asignación a los diferentes grupos se ocultó adecuadamente y (3 ) los animales fueron alojados aleatoriamente durante la realización del estudio. Además, ¿solo 1 de los 50 estudios describió claramente cómo generaron y aplicaron la secuencia de asignación?

Debido a la información deficiente de los detalles esenciales, agregamos preguntas sobre la calidad de la información. El 80 % de los estudios describieron que aleatorizaron al menos en un nivel (generalmente durante la selección de los animales entre los grupos). Casi el 50% informaron que cegaron el estudio al menos en un nivel (generalmente durante la evaluación de resultados).

Para cada neurodegenerativo de éter halogenado (caspasa-3 y Tunel), se analizaron cuantitativamente los resultados relacionados con la ansiedad (campo abierto y laberinto en cruz elevado) y el aprendizaje y la memoria (laberinto de agua de Morris, condicionamiento del miedo contextual, condicionamiento del miedo con claves). Los datos extraídos y los tamaños de efectos individuales se pueden encontrar en el archivo complementario 9.

Se extrajeron 74 estudios diferentes que contenían 153 comparaciones, de las cuales 117 comparaciones independientes se incluyeron en el metanálisis. La Figura 5A muestra que la exposición al sevoflurano aumenta significativamente los niveles de Caspasa-3 (Hedges g 3,797 [3,308; 4,286], n = 117, I2 = 85,3%). El análisis de subgrupos no reveló diferencias significativas entre los subgrupos. Sin embargo, cabe señalar que muchos subgrupos contenían muy pocas comparaciones para realizar análisis fiables. (ratas n = 77, ratones n = 39, monos n = 1, machos n = 31, hembras n = 0 y los grupos de sexo mixto n = 52, n = 34 no informaron el sexo de los animales, desarrollo cerebral crítico n = 113, desarrollo cerebral en curso n = 3, desarrollo cerebral bajo n = 1, sin detalles sobre la fase de desarrollo cerebral n = 0, exposición única n = 101, exposiciones múltiples n = 16, evaluación del resultado temporal en relación con la exposición a corto plazo n = 113, largo plazo n = 3, poco claro n = 1). Los resultados de los subgrupos que pudieron ser analizados o comparados se muestran en la Fig. 6A.

Resultados de los análisis globales sobre la exposición a sevoflurano, isoflurano y desflurano. (A): análisis global sevoflurano, (B): análisis global isoflurano, (C): análisis global desflurano. Las columnas indican la estimación del efecto general con el intervalo de confianza del 95 % de los diversos resultados investigados en esta RS. * representa un efecto significativo (p < 0,05)

Resultados de los análisis de subgrupos con respecto a la exposición a sevoflurano. (A) Caspasa-3, (B) Túnel, (C) Laberinto de agua de Morris, (D) Condicionamiento de miedo contextual, (E) Condicionamiento de miedo con claves, (F) Laberinto en cruz elevado, (G) Prueba de campo abierto. Las barras grises representan el intervalo de confianza del 95 % de la estimación del efecto combinado (coberturas G). Las columnas indican la estimación del efecto (Hedges G) con el intervalo de confianza del 95% de los subgrupos. Los resultados de los análisis de subgrupos solo se mostraron cuando los subgrupos contenían datos de al menos 10 comparaciones independientes.

Se extrajeron 32 estudios diferentes que contenían 46 comparaciones, de las cuales 38 comparaciones independientes se incluyeron en el metanálisis. Como se muestra en la figura 5A, la inhalación de sevoflurano aumenta significativamente los niveles de TUNEL (Hedges g 5,253 [4,156; 6,350], n = 38, I2 = 90,3%).

Los análisis de subgrupos no revelaron diferencias significativas entre los subgrupos. Sin embargo, cabe señalar que muchos subgrupos contenían muy pocas comparaciones para realizar análisis fiables. (ratas n = 20, ratones n = 18, sexo mixto n = 12, machos n = 11 y n = 15 no informaron el sexo de los animales, desarrollo cerebral crítico n = 36, desarrollo cerebral en curso n = 1 y no detalles sobre la fase de desarrollo del cerebro n = 1, exposición única n = 26, exposiciones múltiples n = 12, evaluación del resultado temporal en relación con la exposición a corto plazo n = 36, a largo plazo n = 1, poco claro n = 1). Los resultados de los subgrupos que pudieron ser analizados se muestran en la Fig. 6B.

Se extrajeron 116 estudios diferentes que contenían 219 comparaciones, de las cuales 172 comparaciones independientes se incluyeron en el metanálisis. Como se muestra en la figura 5A, la inhalación de sevoflurano disminuye significativamente el tiempo de permanencia en el cuadrante objetivo y los cruces de plataforma en el MWM (Hedges g − 1,217 [− 1,411; − 1,023], n = 172, I2 = 82,3%). El análisis de subgrupos para la exposición reveló que el tiempo pasado en el cuadrante objetivo es significativamente menor (p = 0,005) en animales que estuvieron expuestos varias veces al sevoflurano (Hedges g − 1,538 [− 1,825; − 1,250]; n = 78; I2 = 87,2 %) en comparación con los animales expuestos una sola vez (Hedges g − 0,952 [− 1,211; − 0,694]; n = 94; I2 = 72,3%) (Figura Fig. 7c). Otros análisis de subgrupos no revelaron diferencias significativas entre los subgrupos, o los grupos eran demasiado pequeños para estimar de manera confiable los efectos de los subgrupos (ratones n = 57, ratas n = 114, monos n = 1, grupos de sexo mixto n = 43, machos n = 83, hembras = 3, no informado n = 43, desarrollo cerebral crítico n = 160, desarrollo cerebral en curso n = 2, desarrollo cerebral bajo n = 9 y sin detalles sobre la fase de desarrollo cerebral n = 1, exposición única n = 94, exposiciones múltiples n = 78, sin detalles sobre la exposición n = 0, momento de la evaluación de los resultados en relación con la exposición a corto plazo n = 83, a largo plazo n = 88, poco claro n = 1). Los resultados de los subgrupos que pudieron ser analizados se muestran en la Fig. 6C.

Resultados de los análisis de subgrupos con respecto a la exposición a isoflurano. (A) Caspasa-3, (B) Túnel, (C) Laberinto de agua de Morris, (D) Condicionamiento de miedo contextual, (E) Condicionamiento de miedo con claves, (F) Laberinto en cruz elevado, (G) Prueba de campo abierto. Prueba de campo abierto. Las barras grises representan el intervalo de confianza del 95 % de la estimación del efecto combinado (coberturas G). Las columnas indican la estimación del efecto (Hedges G) con el intervalo de confianza del 95% de los subgrupos. Los resultados de los análisis de subgrupos solo se mostraban cuando los subgrupos contenían datos de al menos 10 comparaciones independientes

Treinta y ocho estudios diferentes que contenían 45 comparaciones independientes se incluyeron en el metanálisis. Como se muestra en la Fig. 5A, la inhalación de sevoflurano disminuye significativamente la respuesta de congelación en la prueba contextual de condicionamiento del miedo (Hedges g − 0,915 [− 1,291; − 0,538]), I2 = 85,4 %).

Se podrían realizar comparaciones entre subgrupos para la evaluación de resultados de especies, exposición y tiempo. Sin embargo, no se observaron diferencias entre ratones n = 24 y ratas n = 21, exposición única n = 28 frente a exposición múltiple n = 17 y largo plazo n = 33 frente a corto plazo n = 12. Todos los demás subgrupos eran demasiado pequeños o solo un grupo estaba disponible para el análisis (grupos de sexo mixto n = 8, hombres n = 26, mujeres = 0, no informado n = 11, desarrollo cerebral crítico n = 42, desarrollo cerebral en curso n = 2, bajo desarrollo cerebral n = 1 y sin detalles sobre la fase de desarrollo cerebral n = 0. Los resultados de los subgrupos que se pudieron analizar se muestran en la Fig. 6D.

Treinta estudios individuales que contenían 40 comparaciones independientes se incluyeron en el metanálisis. Como se muestra en la Fig. 5A, la exposición al sevoflurano disminuye significativamente la respuesta de congelación en la prueba de condicionamiento del miedo con claves (Hedges g − 0,581 [− 0,910; − 0,251], n = 40, I2 = 75,6%). Se realizaron análisis de subgrupos predefinidos para explorar la heterogeneidad.

Se podrían realizar comparaciones entre subgrupos por especie, sexo y exposición. Fig. 6E. No se observaron diferencias significativas entre ratones (n = 20) y ratas (n = 20) y se observaron grupos de machos (n = 23) y sexo mixto (n = 10) o exposición única n = 23 frente a exposición múltiple n = 17. Todos los demás subgrupos eran demasiado pequeños o solo un grupo estaba disponible para el análisis (mujeres = 0, no informado n = 7, desarrollo cerebral crítico n = 38, desarrollo cerebral en curso n = 2, sin detalles sobre la fase de desarrollo cerebral n = 0 , momento de la evaluación de los resultados en relación con la exposición a corto plazo n = 8, a largo plazo n = 32, poco claro n = 0).

Diecinueve estudios individuales que contenían 29 comparaciones independientes se extrajeron y se incluyeron en el metanálisis. Como se muestra en la figura 5A, la exposición al sevoflurano reduce significativamente el tiempo que se pasa con el brazo abierto en el laberinto en cruz elevado (Hedges g − 0,562 [− 0,911; − 0,213], n = 29, I2 = 74,5 %). Se realizaron análisis de subgrupos predefinidos para explorar la heterogeneidad (Fig. 6F). Se podrían realizar comparaciones entre subgrupos para la evaluación de resultados de especies, exposición y tiempo. Las ratas (Hedges g − 0,826 [− 1,237; − 0,416]; n = 18; I2 = 69,6 %) pasaron significativamente (p = 0,04) menos tiempo con el brazo abierto en el laberinto en cruz elevado en comparación con los ratones (Hedges g − 0,100 [ − 0,619; 0,418]; n = 11; I2 = 70,0%). Sin embargo, no se observaron diferencias entre exposición única n = 17 versus exposición múltiple n = 12 y largo plazo n = 18 y corto plazo n = 11. Todos los demás subgrupos eran demasiado pequeños o solo un grupo estaba disponible para el análisis (grupos de sexo mixto n = 3, hombres n = 20, mujeres = 2, no informado n = 4, desarrollo cerebral crítico n = 24, desarrollo cerebral en curso n = 5, desarrollo cerebral bajo n = 0 y sin detalles sobre la fase de desarrollo cerebral n = 0.

Se extrajeron 52 estudios individuales que contenían 88 comparaciones, de las cuales 65 comparaciones independientes se incluyeron en el metanálisis (Fig. 5A). La exposición al sevoflurano no tiene un efecto significativo sobre la distancia total recorrida en la prueba de campo abierto (Hedges − 0,042 [− 0,254; 0,169], n = 65, I2 = 71,7%).

Se podrían realizar comparaciones entre subgrupos para la evaluación de resultados de especies, sexo, exposición y tiempo. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre ninguno de estos grupos (Fig. 6G). Todos los demás subgrupos eran demasiado pequeños o solo un grupo estaba disponible para el análisis (mujeres = 1, desarrollo cerebral en curso n = 5, desarrollo cerebral bajo n = 0 y sin detalles sobre la fase de desarrollo cerebral n = 0,

Se extrajeron sesenta estudios individuales que contenían 108 comparaciones que investigaban el efecto del isoflurano en los niveles de caspasa-3, de los cuales 89 comparaciones independientes pudieron incluirse en el metanálisis. La Figura 5B muestra que la exposición al isoflurano aumentó significativamente los niveles de caspasa-3 en comparación con los animales expuestos al control (Hedges g = 3,580 [3,075; 4,084]; n = 83 I2 = 87,05%). Los análisis de subgrupos revelaron que los grupos experimentales de sexo mixto (Hedges G 3,795 [2,995; 4,595]; n = 33; I2 = 89,1 %) mostraron niveles de caspasa-3 significativamente (p = 0,002) más altos en comparación con los animales machos (Hedges g 1,360 [0,114 ; 2.605]; n = 11; I2 = 56.0%). No se pudieron observar diferencias significativas entre ratas n = 53, ratones n = 27 y monos n = 3 o exposición única n = 72 y exposiciones múltiples n = 10. Sin embargo, se debe tener en cuenta que muchos subgrupos contenían muy pocas comparaciones para realizar análisis confiables. (desarrollo cerebral crítico n = 80, desarrollo cerebral en curso n = 1, desarrollo cerebral bajo n = 1 y sin detalles sobre la fase de desarrollo cerebral n = 1, evaluación de resultados de tiempo en relación con la exposición a corto plazo n = 79, a largo plazo n = 0 , poco claro n = 1). Los resultados de los subgrupos que pudieron ser analizados se muestran en la Fig. 7A.

Se extrajeron 30 estudios individuales que contenían 40 comparaciones, de las cuales 31 comparaciones individuales pudieron incluirse en el metanálisis (Fig. 5B). El ensayo de Tunel mostró una apoptosis significativamente mayor en los animales expuestos a isoflurano en comparación con los animales expuestos al control. Hedge's g = 8,425 [6,888; 9,961] n = 31 I2 = 89,2).

Los análisis de subgrupos no revelaron diferencias significativas entre los subgrupos. Sin embargo, cabe señalar que muchos subgrupos contenían muy pocas comparaciones para realizar análisis confiables (ratas n = 25, ratones n = 6, sexo mixto n = 12, machos n = 3 y n = 16 no informaron el sexo de los animales, desarrollo crítico del cerebro n = 30, y sin detalles sobre la fase de desarrollo del cerebro n = 1, exposición única n = 26, exposiciones múltiples n = 4, sin detalles sobre la exposición n = 1, evaluación del resultado temporal en relación con la exposición a corto plazo n = 27 , largo plazo n = 0, poco claro n = 4). Los resultados de los subgrupos que fueron lo suficientemente grandes se muestran en la Fig. 7B.

Se extrajeron 50 estudios individuales que contenían 68 comparaciones, de los cuales 51 comparaciones individuales pudieron incluirse en el metanálisis. El análisis general mostró déficits significativos de aprendizaje y memoria en animales expuestos a isoflurano (Hedges g; − 1,384 [− 1,728; − 1,040] n = 51 I2 = 79,9) (Fig. 5B). Los análisis de subgrupos revelaron que este efecto es mayor (p = 0,007) en el grupo de sexo mixto (Hedges g − 1,946 [-2,555; − 1,337]; n = 16; I2 = 83,5%) en comparación con el subgrupo masculino (Hedges g -0,590 [− 1,303; 0,124]; n = 11; I2 = 75,9%). Además, las exposiciones múltiples al isoflurano (Hedges g -0,733 [− 1,399; − 0,066]; n = 14; I2 = 78,8 %) parecieron afectar significativamente más el aprendizaje y la memoria (p = 0,03) en comparación con la exposición única al isoflurano (Hedges g − 1,623 [− 2,026; − 1,220]; n = 37; I2 = 80,4%) después.

Otros análisis de subgrupos no revelaron diferencias significativas entre los subgrupos, o los grupos eran demasiado pequeños para estimar de manera confiable los efectos de los subgrupos ratas n = 38, ratones n = 13, desarrollo cerebral crítico n = 50 y ningún detalle sobre la fase de desarrollo cerebral n = 1, a largo plazo se observaron n = 23, poco claro n = 1. Los resultados de los subgrupos que fueron lo suficientemente grandes se muestran en la Fig. 7C.

Los efectos de la exposición al isoflurano en los déficits de aprendizaje y memoria también se evaluaron mediante la prueba de condicionamiento del miedo contextual. Trece comparaciones individuales podrían incluirse en el metanálisis.

El isoflurano disminuyó significativamente las respuestas de congelación en animales expuestos a isoflurano, lo que indica problemas de aprendizaje y memoria (Hedges g − 1,832 [− 2,637; − 1,027] n = 13, I2 = 86,0) (Fig. 5B). No se pudieron realizar análisis de subgrupos, ya que todos los subgrupos contenían muy pocas comparaciones para realizar análisis fiables (ratas n = 4, ratones n = 9, sexo mixto n = 4, machos n = 5, hembras n = 2 y n = 2 no informar el sexo de los animales, desarrollo crítico del cerebro n = 13, exposición única n = 7, exposiciones múltiples n = 6, evaluación de resultados de tiempo en relación con la exposición a corto plazo n = 3, a largo plazo n = 10.

Se podrían incluir nueve comparaciones individuales en el metanálisis de la prueba de condicionamiento del miedo con claves. El isoflurano disminuyó significativamente la respuesta a la congelación en comparación con los animales expuestos al control (Hedges g − 2,057 [− 3,345; − 0,770] n = 9, I2 = 90,0) Fig. 7D. También para el condicionamiento del miedo con señales, todos los subgrupos fueron demasiado pequeños para análisis de subgrupos confiables (ratas n = 4, ratones n = 5, sexo mixto n = 3, machos n = 4, hembras n = 1 y n = 1 no informaron el sexo de los animales, desarrollo crítico del cerebro n = 9, exposición única n = 5, exposiciones múltiples n = 4, evaluación del resultado temporal en relación con la exposición a corto plazo n = 3, a largo plazo n = 6).

Se extrajeron nueve estudios individuales que contenían 22 comparaciones, de las cuales 17 comparaciones se pudieron incluir en el metanálisis. El isoflurano tiende a reducir el tiempo que se pasa en el brazo abierto (g de Hedge = − 0,275 [− 0,551; 0,000] n = 17, I2 = 28,7), lo que indica una pequeña diferencia en la ansiedad entre los animales expuestos al isoflurano y al control Fig. 5B. No se pudieron hacer comparaciones entre subgrupos debido a que las comparaciones en la mayoría de los subgrupos eran muy pocas (ratas n = 3, ratones n = 14, sexo mixto n = 7, machos n = 5, hembras n = 2 y n = 3 no informaron el sexo de los animales, desarrollo cerebral crítico n = 11, desarrollo cerebral en curso n = 4, desarrollo cerebral bajo n = 2, exposición única n = 11, exposiciones múltiples n = 6, evaluación del resultado temporal en relación con la exposición a corto plazo n = 5, a largo plazo n = 5 y n = 7 no informaron la evaluación de los resultados en el momento oportuno).

Se extrajeron 21 estudios individuales que contenían 31 comparaciones, de los cuales 23 comparaciones individuales se pudieron incluir en el metanálisis. El isoflurano no alteró el comportamiento relacionado con la ansiedad en las pruebas de campo abierto (hedge's g = 0,049 [− 0,467; 0,565] n = 23, I2 = 81,4) Fig. 5B. El análisis de subgrupos no mostró diferencias significativas entre los subgrupos. Los grupos que contenían suficientes comparaciones se representan en la Fig. 7E. El número de animales por subgrupo fueron respectivamente; ratas n = 12, ratones n = 11, sexo mixto n = 4, machos n = 9, hembras n = 4 y n = 6 no informaron el sexo de los animales, desarrollo cerebral crítico n = 23, exposición única n = 12, exposiciones múltiples n = 11, evaluación del resultado temporal en relación con la exposición a corto plazo n = 11, a largo plazo n = 12.

Se extrajeron cuatro estudios individuales que contenían 8 comparaciones, de las cuales 7 comparaciones pudieron incluirse en el metanálisis (Fig. 5C). La exposición a desflurano aumenta significativamente los niveles de Caspasa-3 (Hedges g 2,883 [0,996; 4,770], n = 7, I2 = 89,9%). No se pudieron realizar análisis de subgrupos debido al número limitado de estudios (ratas n = 1, ratones n = 6, sexo mixto n = 3, machos n = 4, desarrollo cerebral crítico n = 7, exposición única n = 7, evaluación de resultados de tiempo relativo a la exposición a corto plazo n = 7).

Túnel.

Se extrajeron tres estudios individuales que contenían 6 comparaciones, de las cuales solo 3 comparaciones pudieron incluirse en el metanálisis (Fig. 5C). El ensayo de Tunel mostró una apoptosis significativamente mayor en animales expuestos a isoflurano en comparación con animales expuestos de control g = 5,80 [1,03; 10.58] n = 3 I2 = 92 %) (ratones n = 3, sexo mixto n = 1, machos n = 2, desarrollo cerebral crítico n = 3, exposición única n = 3, evaluación del resultado del tiempo en relación con la exposición a corto plazo n = 3).

Se extrajeron cinco estudios individuales que contenían cinco comparaciones y se pudieron incluir en el metanálisis (Fig. 5C). La exposición al desflurano no causó déficits significativos de aprendizaje y memoria que se pudieron observar con la prueba del laberinto acuático de Morris (Hedges g 20,67 [0,781; 4,450], n = 5, I2 = 82,9%). No se pudieron realizar análisis de subgrupos debido al número limitado de estudios (ratas n = 1, ratones n = 4, sexo mixto n = 3, machos n = 2, desarrollo cerebral crítico n = 3, desarrollo cerebral bajo n = 2, exposición única n = 3, exposición múltiple n = 2, evaluación temporal de los resultados en relación con la exposición a corto plazo n = 4, a largo plazo n = 1).

La exposición a desflurano (fig. 5C) disminuye significativamente la respuesta de congelación en la prueba de condicionamiento del miedo contextual (Hedges g − 1,990 [− 3,304; − 0,676], n = 5, I2 = 85,9%).

No se pudieron realizar análisis de subgrupos debido al número limitado de estudios (ratones n = 5, sexo mixto n = 4, machos n = 1, desarrollo cerebral crítico n = 5, exposición única n = 4, exposiciones múltiples n = 1, resultado temporal evaluación relativa a la exposición a corto plazo n = 3, a largo plazo n = 2).

Se incluyeron tres comparaciones en el metanálisis. Como se muestra en la figura 2C, la exposición a desflurano no alteró las respuestas de congelación en la prueba de condicionamiento del miedo con claves (Hedges g − 2,624 [− 5,442; 0,194] n = 3, I2 = 93,5%).

No se pudieron realizar análisis de subgrupos debido al número limitado de estudios (ratones n = 3, sexo mixto n = 2, machos n = 1, desarrollo cerebral crítico n = 3, exposición única n = 2, exposiciones múltiples n = 1, resultado temporal evaluación relativa a la exposición a corto plazo n = 1, a largo plazo n = 2).

Se extrajeron dos estudios individuales que contenían 2 comparaciones y se pudieron incluir en el metanálisis que evalúa el efecto del desflurano en el laberinto en cruz elevado. La Figura 5C muestra que la exposición al desflurano no alteró significativamente el tiempo de permanencia en el brazo abierto (Hedges g − 1,627 [− 4,469; 1,215], n = 2, I2 = 90,4 %).

No se pudieron realizar análisis de subgrupos debido al número limitado de estudios (ratones n = 2, sexo mixto n = 1, machos n = 1, desarrollo cerebral crítico n = 2, exposición única n = 2, evaluación del resultado temporal en relación con la exposición a corto plazo n = 1, largo plazo n = 1).

Se extrajeron tres estudios individuales que contenían 4 comparaciones y se pudieron incluir en el metanálisis que evalúa el comportamiento relacionado con la ansiedad. La Figura 5C muestra que la exposición al desflurano no alteró la distancia total recorrida (Hg 0,281 [− 0,239; 0,801], n = 4, 47,1 %) en comparación con los animales expuestos al control.

No se pudieron realizar análisis de subgrupos debido al número limitado de estudios (ratones n = 4, sexo mixto n = 3, machos n = 1, desarrollo cerebral crítico n = 4, exposición única n = 4, evaluación del resultado temporal en relación con la exposición a corto plazo n = 3, largo plazo n = 1).

La Tabla 1 resume la dirección de los efectos de todos los metanálisis realizados.

El sevoflurano, el isoflurano y el desflurano aumentan la muerte de las células neuronales. Los cambios de comportamiento se observaron principalmente en animales expuestos a isoflurano y sevoflurano. El aprendizaje y la memoria parecen ser los más afectados. Los resultados relacionados con la ansiedad no parecen estar muy influenciados.

La Tabla 2 resume los resultados de los análisis de subgrupos con respecto a la duración de la exposición y la frecuencia de la exposición. Esta tabla muestra que los efectos a largo plazo del sevoflurano y el isoflurano sobre la neurodegeneración no pudieron analizarse debido a la escasez de estudios en el subgrupo a largo plazo. En otras palabras; los resultados neurodegenerativos se investigan en la mayoría de los estudios a un plazo relativamente corto después de la exposición.

Además, esta tabla muestra que el sevoflurano parece causar algunos efectos duraderos en el comportamiento. Aunque no se pudo realizar una comparación entre los efectos a corto y largo plazo, el subgrupo que contenía los estudios que investigaban los efectos a largo plazo del sevoflurano era lo suficientemente grande y reveló problemas de aprendizaje y memoria y aumento de la ansiedad. Para el isoflurano, esto fue menos pronunciado y solo se observó en la prueba del laberinto acuático de Morris.

Finalmente, esta tabla muestra que, a excepción del laberinto de agua de Morris, no pudimos evaluar formalmente si existe o no una diferencia entre la exposición única o múltiple al isoflurano. Sin embargo, para la mayoría de los resultados, el subgrupo de exposición única fue lo suficientemente grande y revela que la exposición única al isoflurano aumenta la neurodegeneración y disminuye las capacidades de aprendizaje y memoria.

Para la exposición al sevoflurano pudimos evaluar la diferencia entre exposiciones únicas versus exposiciones múltiples en 6 de los 7 resultados. En general esta diferencia no fue significativa. Sin embargo, para todos los resultados neurodegenerativos y de aprendizaje y memoria, la exposición única aumentó la neurodegeneración y el deterioro del aprendizaje y la memoria.

Para probar la solidez de los resultados de todos los éteres halogenados, se observaron análisis de sensibilidad. La eliminación de los estudios que utilizaron medianas en lugar de medias no alteró la conclusión general para el sevoflurano, el isoflurano o el desflurano. Además, cuando cambiamos los valores de corte de las categorías de edad, variamos las categorías para el momento de la evaluación de resultados o eliminamos los valores atípicos extremos (Hedges g mayor que 20), nuestros resultados parecían sólidos.

Se evaluó la presencia de un posible sesgo de publicación para los resultados que contenían al menos 20 estudios individuales. Como consecuencia, no evaluamos el riesgo de sesgo de publicación de los estudios que investigan el efecto del desflurano.

Aunque la inspección visual de los gráficos de embudo indicó cierta asimetría, el análisis de recorte y relleno de Duval y Tweedie y la prueba de regresión de Egger no mostraron evidencia de sesgo de publicación (archivo complementario 10).

Aunque la FDA concluyó que la importancia clínica de los hallazgos no clínicos (animales) no se conocía (comunicación sobre la seguridad de los medicamentos www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm532356.htm) en ese momento, la FDA emitió una advertencia en 2016 con respecto a la o el uso repetido de anestésicos y sedantes en el desarrollo del cerebro en niños menores de 3 años. Hasta la fecha, el riesgo real en pacientes humanos aún no está claro en parte. Algunos estudios clínicos demostraron que la exposición única a sevoflurano o isoflurano a una edad temprana no causa efectos adversos en el desarrollo neurológico6,7,8, pero hay estudios poblacionales publicados que sugieren lo contrario9. Sin embargo, el efecto clínico de exposiciones repetidas y exposiciones prolongadas a éteres halogenados sigue sin estar completamente claro.

Un resumen sistemático de todos los estudios preclínicos en animales puede proporcionar información. Hasta ahora, la base de evidencia preclínica actual se analizó de manera deficiente, y los estudios en animales en los que la FDA basó su advertencia generalmente no se referían a los efectos de los éteres halogenados, sino más bien a la ketamina y el propofol.

Por lo tanto, evaluamos en este estudio toda la evidencia preclínica relacionada con la exposición al isoflurano, sevoflurano, desflurano y enflurano en animales de experimentación jóvenes sobre neurodegeneración y comportamiento. Realizamos análisis de subgrupos para investigar el efecto de la exposición repetida versus única y la exposición corta versus prolongada.

Nuestra revisión mostró que la exposición a sevoflurano, isoflurano y desflurano aumenta significativamente la neurodegeneración. Además, el sevoflurano y el isoflurano también causan problemas de aprendizaje y memoria, y aumentan la ansiedad. El desflurano mostró poco efecto sobre el aprendizaje y la memoria, y ningún efecto sobre la ansiedad.

Los análisis de subgrupos revelaron que ya poco después de la exposición al isoflurano y al sevoflurano se presenta la muerte de las células neuronales. Debido al número limitado de estudios disponibles y la mayoría de los estudios que investigan los efectos a corto plazo, no está claro si este daño es permanente y hasta qué punto se recuperará el cerebro. Sin embargo, también mostramos cambios de comportamiento debido a la exposición al sevoflurano y al isoflurano, y los cambios de comportamiento se miden un poco más tarde, lo que indica un daño más duradero y posiblemente permanente.

Además, esta revisión mostró que la exposición única a sevoflurano o isoflurano aumentó la neurodegeneración y deterioro del aprendizaje y la memoria. Esto fue más obvio para el sevoflurano ya que los tres resultados de aprendizaje y memoria así lo mostraron. Para el isoflurano, el subgrupo de exposición única solo fue lo suficientemente grande como para realizar análisis de subgrupos fiables para el laberinto acuático de Morris. Se necesita más investigación sobre los efectos de la exposición única de isoflurano en los cambios de comportamiento (duraderos).

Sin embargo, este hallazgo contrasta en parte con la advertencia emitida por la FDA. La FDA declaró que los estudios en animales mostraron que es poco probable que la exposición única a los anestésicos generales tenga efectos negativos, mientras que observamos tanto la neurodegeneración como los cambios de comportamiento después de la exposición única. Esto podría explicarse por el hecho de que la FDA incluyó solo 19 estudios en animales en su razonamiento, y analizamos una base de evidencia mucho más grande (por ejemplo, 324 estudios). Además, los 19 estudios analizados por la FDA incluyeron muchos más dominios anestésicos, por ejemplo, también analizaron propfofol, ketamina y midazolam, lo que puede haber causado demasiada heterogeneidad en los resultados, desvaneciendo los efectos reales de los éteres halogenados.

Teniendo en cuenta el daño neurológico poco después de la exposición y los cambios de comportamiento más duraderos, el uso de sevoflurano e isoflurano debe restringirse tanto como sea posible en este grupo joven vulnerable, hasta que se realicen más investigaciones sobre el efecto a largo plazo.

Para el enflurano no hubo suficientes estudios para realizar metanálisis y para el desflurano, por la misma razón, no se pudieron realizar análisis de subgrupos.

Obviamente, teóricamente se necesita más investigación sobre los efectos del enflurano y el desflurano para explorar si los efectos son similares a los del sevoflurano y el isoflurano. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estos dos éteres halogenados actualmente tienen un uso limitado en la práctica clínica, e incluso si se encontraran menos dañinos, no se convertirían en un agente anestésico de inducción preferido en niños pequeños. El enflurano es muy picante y, como consecuencia, no es adecuado para la inducción de gases en niños pequeños. El desflurano requiere un vaporizador eléctrico especial y su precio puede hacerlo inaccesible para muchas instituciones. Si todos los éteres halogenados demuestran, tanto en la investigación preclínica como en la clínica, ser dañinos para el desarrollo neurológico de los niños, posiblemente se deba hacer un cambio en el futuro hacia la inducción intravenosa de anestesia general siempre que sea posible.

Esta revisión evaluó más de 30 000 referencias e incluyó 324 de ellas en esta revisión. Esta base de pruebas muy grande, especialmente para el isoflurano y el sevoflurano, dio como resultado una alta precisión y, en consecuencia, mejoró la certeza en el conjunto de pruebas. Además, nuestra última actualización en diciembre de 2022 dio lugar a 82 documentos adicionales, pero las conclusiones de este documento siguen siendo las mismas, lo que subraya la solidez de la evidencia proporcionada.

Sin embargo, esta revisión también tiene algunas limitaciones importantes. En primer lugar, no evaluamos todas las medidas de resultado disponibles relacionadas con la neurodegeneración y el comportamiento. La variación en las medidas de resultado fue grande y nos centramos en las pruebas utilizadas con más frecuencia relacionadas con la neurodegeneración y el comportamiento. En nuestra opinión, el agrupamiento de todas las medidas que evaluaron diversos aspectos relacionados con la neurodegeneración fue demasiado heterogéneo. Por lo tanto, nos centramos en las 2 medidas más utilizadas (Tunel y Caspase). La evaluación de todas las medidas para la neurodegeneración y las técnicas para evaluar los cambios de comportamiento individualmente puede arrojar una luz diferente sobre los resultados y podría ser un tema para futuras investigaciones, aunque no se espera que otros resultados neurodegenerativos brillen de otra manera o se midan más tarde en el tiempo en comparación con el ensayo de Tunel y caspasa.

En segundo lugar, todos menos uno de los estudios que se incluyeron en esta revisión utilizaron animales machos. Las mujeres están muy poco representadas. Aunque esto está lejos de ser único en todas las áreas de investigación, es problemático y reduce la validez de constructo y la validez externa. La investigación futura debe incluir ambos sexos.

En tercer lugar, nuestro análisis de riesgo de sesgo reveló que los detalles esenciales relacionados con el diseño y la realización de los experimentos incluidos se informan de manera deficiente. Como consecuencia, no se pudo estimar el riesgo de sesgo en la mayoría de los estudios. Aunque esto no es una excepción en este campo, es preocupante ya que la falta de información sobre detalles metodológicos importantes indicará en cierta medida que se ha descuidado el uso de estos métodos para reducir el sesgo que causa resultados sesgados56 y esto puede dificultar seriamente la obtención de conclusiones fiables a partir de los estudios con animales incluidos.

En cuarto lugar, los análisis de los niveles de heterogeneidad entre los estudios revelaron niveles de heterogeneidad de moderados a graves. Se puede esperar heterogeneidad en la investigación con animales, como resultado del enfoque a menudo exploratorio. En otras palabras, parte de la heterogeneidad es intencionalmente inducida57.

Para tener en cuenta la heterogeneidad prevista, se utilizó un modelo de efectos aleatorios, se realizaron análisis de sensibilidad y se exploraron las causas sugeridas de la heterogeneidad entre los estudios mediante análisis de subgrupos. Explorar esta heterogeneidad es uno de los valores agregados de los metanálisis de estudios en animales y podría ayudar a informar el diseño de futuros estudios en animales y ensayos clínicos posteriores.

Finalmente, esta revisión sistemática adolece de cierta falta de direccionalidad. La mayoría de los estudios en modelos animales evaluaron los efectos sobre la neurodegeneración y el comportamiento relativamente poco tiempo después de la exposición, mientras que nosotros estamos interesados ​​principalmente en los efectos (de larga) duración que siguen siendo relativamente inciertos. Además, solo un número muy limitado de estudios investigó el efecto de los éteres halogenados en hembras.

En resumen, mostramos pruebas sólidas de que la exposición a éteres halogenados causa neurodegeneración y cambios de comportamiento en el cerebro animal en desarrollo. Estos efectos son más pronunciados para el sevoflurano y el isoflurano y ya están presentes después de una sola exposición. Hasta la fecha no existen estudios suficientes para estimar la presencia de efectos neurodegenerativos a largo plazo. Sin embargo, proporcionamos evidencia en esta revisión de los cambios de comportamiento que ocurren más tarde en la vida debido a la exposición a éteres halogenados, lo que sugiere algunos cambios neurodegenerativos permanentes.

En conjunto, en contraste con la advertencia emitida por la FDA, mostramos que la exposición única al isoflurano y al sevoflurano afecta negativamente el desarrollo del cerebro en animales de experimentación. Según los resultados de esta revisión, el uso clínico de sevoflurano e isoflurano debe restringirse tanto como sea posible en este grupo joven vulnerable, hasta que se realicen más investigaciones sobre los efectos permanentes a largo plazo.

Para mejorar aún más la traducción a la situación clínica, también se recomienda realizar estudios con hembras y otras especies además de ratas como ratones, porque las direcciones de efectos similares en múltiples especies aumentan las posibilidades de resultados comparables en humanos57.

La mayoría de los conjuntos de datos generados y/o analizados durante la realización de este SR están disponibles en los archivos de Información Complementaria (archivo 4–9). Los datos de resultado extraídos de todas las publicaciones originales utilizadas en los metanálisis están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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Nos gustaría agradecer a Birgit Janssen, Colin Schoenaker, Maarten Peters, Malou van Loon y Kira Schording por su valiosa contribución a varios pasos de esta revisión sistemática durante su pasantía.

Departamento de Anestesiología, Dolor y Medicina Paliativa, Centro Médico de la Universidad de Radboud, Geert Grooteplein-Noord 21, ruta 126, 6525 GA, Nijmegen, Países Bajos

Carlijn R. Hooijmans, Marije Buijs, Frederique Struijs, Thijs Som, Najma Karim, Gert-Jan Scheffer e Ignacio Malagón

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CH, GJS e IM diseñaron el proyecto; CH escribió el manuscrito. CH, TS, MB, FS y NK realizaron las fases de selección y extracción de datos de los artículos incluidos y realizaron el metanálisis; GJS y IM dieron aportes críticos al manuscrito.

Correspondencia a Carlijn R. Hooijmans.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Hooijmans, CR, Buijs, M., Struijs, F. et al. La exposición a éteres halogenados causa neurodegeneración y cambios de comportamiento en animales de experimentación jóvenes sanos: una revisión sistemática y metanálisis. Informe científico 13, 8063 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35052-4

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Recibido: 15 Abril 2022

Aceptado: 11 de mayo de 2023

Publicado: 18 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35052-4

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